搜狐自媒体2024-10-16 02:25:10发布:2024诺贝尔生理学或医学奖揭晓！揭开微小RNA蕴藏的基因调控之谜

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北京时间10月7日下午5点30分许，2024年诺贝尔生理学或医学奖“花落”美国科学家Victor Ambros及Gary Ruvkun，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。 这对于我们理解胚胎发育、正常细胞生理学和癌症等疾病非常重要！

20世纪80年代末，安布罗斯和鲁夫坎研究了一种长度不到1毫米的小蠕虫秀丽线虫，并将目标对准了它的两个突变株“lin-4”和“lin-14”。巧合的是，安布罗斯已经发现，lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控者。然而，其中的抑制机制并不清楚。

直到博士后结束，安布罗斯在哈佛大学的实验室中得到了一个意想不到的发现。lin-4基因产生的一个异常短的RNA（即microRNA），恰恰是抑制lin-14的“幕后黑手”。于此同时，鲁夫坎也发现lin-4并不影响lin-14基因产生mRNA，而是抑制mRNA生产蛋白质。他还发现lin-14的mRNA有一个关键片段，是lin-4对其进行抑制的“抓手”。

于是，两位科学家在交流后得到了一个突破性的结果：lin-4中的超短RNA与lin-14中mRNA的关键片段序列互补，超短RNA正是通过与mRNA结合“关闭”lin-14，阻止其蛋白质的产生。他们发现了以前未知的、基于microRNA的基因调控机制！

储存在染色体内的信息堪称我们体内所有细胞的“工作说明书”。每个细胞都含有相同的染色体，也就是说每个细胞都含有完全相同的基因组和完全相同的指令集。

但细胞们为什么会表现出不同的功能？例如，眼睛中的细胞对光敏感，而肠道细胞则要有吸收养分的通道。特定的细胞和器官有特定的功能，基因是如何在正确的细胞中被激活呢？

答案就在于基因调控。它允许每个细胞只选择相关的指令，确保每种细胞类型中只有正确的基因组处于活跃状态。也就是说，通过精确控制基因的开启和关闭，每种细胞类型都能选择性地使用适合自己的那部分“说明书”。

基因在正确的细胞中被激活，“其中一个机制是我们之前理解的转录因子，而微小核糖核酸的发现则展示了另一个新的调控机制，它可以抑制信使核糖核酸的功能，从而使细胞表现出不同的特性。”

01疾病诊断

疾病发生时，病变组织或器官的miRNA表达谱会发生改变，呈现出疾病特异性的表达谱。利用这一点，可以通过检测miRNA表达量的变化做到诊断疾病。例如不同肿瘤发生时，相应器官的miRNA表达谱显示出独特的类型。国外一个实验室研究了来自22种肿瘤的400个样本里miRNA的表达情况。最终选出了48种miRNA用于预测肿瘤的类型。在一项针对多个肿瘤患者的双盲实验中，利用这一miRNA诊断谱进行诊断，准确率可以高达89%。miRNA的这一应用在循环miRNA发现后，更加得到重视。Chen等人对比了非小细胞肺癌患者和正常人血清miRNA表达谱，发现了一个由十种miRNA组成的非小细胞肺癌诊断标准。利用这一体系，可以高效而特异地将非小细胞肺癌患者和正常对照区分开来。

02疾病治疗

疾病发生中，miRNA的改变可能是导致或者促进疾病发展的原因而非结果，那么对异常改变的miRNA含量进行人为干预，就有可能缓解疾病症状。Jin等人发现：在肝癌治疗中，可以通过提高肝细胞miR-26的含量，降低其靶基因ULK1的表达，从而减小肝细胞自噬反应，增强肝细胞对于化疗药物Dox的敏感性。Miravirsen是经LNA修饰的miR-122反向互补序列。临床上它可以通过结合miR-122而降低HCV的复制，并且不会造成抗性。研究还发现：Miravirsen不仅仅结合成熟的miR-122，还能结合pre-miR-122和pri-miR-122，从而加强了治疗效果。值得关注的是：目前关于外泌体研究的深入，为未来利用外泌体来靶向或者非靶向传递miRNA或者miRNA抑制剂提供了新途径。

03疗效监测和预后

用miRNA也可以进行药物的疗效判断和疾病的预后判断。在慢性髓系淋巴瘤（chronic myeloid leukemia，CML）接受伊马替尼治疗后，具有BCR-ABL重排的细胞数量将随着时间减少。而研究发现miR-451无论在诊断时还是在治疗过程中，都与BCR-ABL呈负相关。那么就可以利用miR-451的水平来衡量伊马替尼治疗的效果。而在胃癌患者中，血清中高表达的miR-451和miR-16将预示着更高的总体生存率。

如今，我们已知晓人体内存有上千种各异的 microRNA，若无它们，细胞与组织便难以正常发育，其异常状况及突变或许会引发诸如癌症之类的严重病症。可以说，microRNA 的显现揭开了基因调控的全新维度，对于所有繁杂的生命形态而言都至关重要。此次诺贝尔奖的颁发，不单是对两位科学家辛勤耕耘的嘉许，更是对人类科研文明发展的认可。未来，有关 microRNA的研究仍需全球各地的科学家持续携手探索。返回搜狐，查看更多

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